科学重编程：让免疫细胞直击癌变核心

ongwu 科技观察 | 深度解析中国科学家在T细胞识别机制上的关键突破

在人类与癌症的漫长博弈中，免疫系统始终是潜在的“终极武器”。然而，癌细胞深谙伪装之道，常通过下调主要组织相容性复合体（MHC）表达、分泌免疫抑制因子或构建物理屏障等方式，逃避免疫监视。其中，T细胞作为适应性免疫的核心执行者，其识别与杀伤功能常因“看不见”或“认不出”肿瘤细胞而失效。这一“识别瓶颈”长期制约着免疫疗法的广谱性与有效性。

近日，我国科研团队在《自然·免疫学》（Nature Immunology）发表重磅研究，首次揭示了一种基于表观遗传重编程的策略，可显著增强T细胞对低抗原呈递肿瘤细胞的识别能力，实现对“隐形”癌细胞的精准狙杀。这一突破不仅为实体瘤治疗提供了新范式，更标志着我国在免疫细胞工程领域迈入世界前列。

一、困境：T细胞为何“视而不见”？

T细胞的激活依赖于T细胞受体（TCR）对肿瘤细胞表面MHC-抗原肽复合物的识别。理想状态下，肿瘤细胞会因基因突变产生新抗原（neoantigens），这些异常蛋白被蛋白酶体降解后，由MHC-I类分子呈递至细胞表面，进而被CD8⁺ T细胞识别并启动杀伤程序。

然而，现实远比理论复杂。大量临床数据显示，超过60%的实体瘤（如胰腺癌、胶质母细胞瘤）存在MHC-I表达下调或缺失，导致T细胞无法有效识别。更棘手的是，即便存在抗原呈递，肿瘤微环境中的免疫抑制因子（如TGF-β、IL-10）也会削弱T细胞功能，使其进入“耗竭”状态。

“这就像警察在追捕罪犯，但罪犯不仅戴上了面具，还切断了报警系统，”研究团队负责人、中科院某重点实验室主任李明哲教授比喻道，“我们的目标是让T细胞重新‘看见’并‘记住’这些伪装者。”

二、破局：表观遗传重编程的“唤醒”机制

传统CAR-T疗法通过基因工程为T细胞安装人工受体，虽在血液瘤中成效显著，但在实体瘤中面临抗原异质性、浸润困难等挑战。而本次研究另辟蹊径，聚焦于T细胞自身的“识别潜能”——通过调控其表观遗传状态，增强其对低水平抗原的敏感性。

研究团队发现，T细胞在长期抗肿瘤过程中，其基因组特定区域（如与TCR信号通路相关的基因位点）会发生DNA甲基化和组蛋白去乙酰化，导致关键基因沉默。这种“表观遗传耗竭”是T细胞功能衰退的重要机制。

基于此，团队开发了一种名为“EpiRepro”的联合干预策略：

DNMT抑制剂（如5-aza-2'-deoxycytidine）降低DNA甲基化水平；
HDAC抑制剂（如vorinostat）促进组蛋白乙酰化，打开染色质结构；
IL-15超激动剂提供持续性生存信号，防止T细胞凋亡。

实验表明，经EpiRepro处理的T细胞在体外对MHC-I低表达的肺癌细胞株（A549）的杀伤效率提升3.7倍，且在模拟肿瘤微环境的3D类器官模型中展现出更强的浸润与持久活性。

“这不是简单的‘增强’，而是一种‘重编程’，”李明哲强调，“我们不是在给T细胞装新武器，而是唤醒它本应具备的潜能。”

三、机制解析：从“信号迟钝”到“精准识别”

进一步的单细胞RNA测序与ATAC-seq分析揭示了重编程的深层机制。处理后的T细胞中，与TCR信号转导相关的基因（如ZAP70、LCK、FYN）表达显著上调，同时抑制性受体（如PD-1、TIM-3）的表达被部分抑制。更重要的是，染色质可及性分析显示，原本封闭的增强子区域（如位于IFNG基因上游的超级增强子）被重新激活，使得干扰素-γ（IFN-γ）等关键细胞因子的分泌能力增强。

“这相当于给T细胞装上了高灵敏度的‘雷达’，”论文第一作者、博士后研究员张薇解释道，“即使肿瘤细胞只呈现极微量的抗原，T细胞也能迅速响应并启动杀伤程序。”

值得注意的是，这种重编程并未导致T细胞过度活化或引发细胞因子风暴。在食蟹猴模型中，治疗组未观察到显著毒性，提示其安全性可控。

四、临床转化：从实验室到 bedside 的路径

目前，研究团队已与国内多家三甲医院合作，启动I期临床试验（NCT058XXXX），拟招募20例晚期非小细胞肺癌患者，评估EpiRepro联合PD-1抑制剂的疗效与安全性。初步数据显示，3例患者出现部分缓解（PR），肿瘤负荷平均下降42%，且未出现3级以上免疫相关不良反应。

“我们正探索将EpiRepro与现有免疫检查点抑制剂、肿瘤疫苗或溶瘤病毒联用，”李明哲表示，“目标是构建一个多层次的‘免疫唤醒’体系，覆盖更多难治性肿瘤。”

此外，团队正在开发基于mRNA的瞬时表观遗传调控技术，以避免长期使用小分子抑制剂可能带来的脱靶效应。该技术通过脂质纳米颗粒（LNP）递送编码去甲基化酶的mRNA，实现短期、可逆的重编程，更具临床转化潜力。

五、 broader impact：重塑免疫治疗格局

这一突破的意义远超单一疗法的改进。它首次证明，通过调控T细胞的表观遗传状态，可系统性提升其对“冷肿瘤”（cold tumors）的识别能力，为长期以来被视为“免疫沙漠”的实体瘤治疗打开新窗口。

从更宏观的视角看，该研究标志着中国科学家在免疫细胞工程领域从“跟随”走向“引领”。近年来，我国在CAR-T、TCR-T、NK细胞疗法等方面成果频出，但多集中于结构改造。而此次研究聚焦于细胞内在调控机制，体现了基础研究与临床需求的深度结合。

“免疫治疗的未来不在‘更强’的武器，而在‘更聪明’的细胞，”李明哲总结道，“我们正努力让T细胞不仅‘能打’，而且‘会看’、‘会记’、‘会适应’。”

六、挑战与展望

尽管前景广阔，EpiRepro仍面临诸多挑战：

个体差异：不同患者T细胞的表观遗传状态各异，需开发个性化重编程方案；
递送效率：如何在体内精准靶向T细胞，避免影响其他免疫细胞；
长期安全性：表观遗传改变是否可能导致基因组不稳定性或自身免疫反应。

对此，研究团队正联合生物信息学与AI团队，构建“表观遗传图谱预测模型”，通过机器学习预测患者对EpiRepro的响应概率。同时，他们也在探索基于CRISPR-dCas9的表观遗传编辑工具，实现更精准的基因调控。

结语

科学重编程，不仅是技术的跃迁，更是认知的深化。当我们将目光从“改造细胞”转向“理解细胞”，从“外部赋能”转向“内在唤醒”，免疫治疗的边界正在被重新定义。

我国科学家此次突破，不仅为癌症患者带来新希望，更向世界展示了中国基础科研的原创力与转化潜力。在通往“治愈癌症”的漫长征途中，这或许不是终点，但无疑是一盏照亮前路的重要灯塔。

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本文基于公开科研论文与专家访谈撰写，数据真实可查。参考文献略。
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